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为什么领跑?因为不愿跟随!

为什么领跑?因为不愿跟随!

裴端卿(右)在实验室指导研究人员工作。  新华社发

  采访裴端卿的前一天,他刚刚从法国回来。对话意犹未尽,却不得不收尾——当晚11点他又得飞赴华盛顿,参加当地举办的美国细胞与基因治疗学会年会,介绍国内干细胞与再生医学研究的进展。

  “这样空中飞人似的,不觉得累吗?”心有不甘的记者,抓紧最后的时间提了个略显俗套的问题。

  “我和我的团队,从来不觉得科研创新很辛苦,反而乐在其中!”他的神情很酷。

  裴端卿所说的团队,就是中科院广州生物医药与健康研究院。短短十来年时间,他作为院长带领一批“70后”“80后”科学家,在干细胞研究领域取得多个领先的重大发现。中科院组织的国际评估委员会评估报告写道:“在全球范围内,裴端卿博士已经成为该领域的一位引领者”。

  选择研究冷门的干细胞多能性机理,最困难的时候,连学生都招不到

  为什么领跑?因为不愿跟随!

  干细胞,是一类具有自我复制能力的多潜能细胞,具有自我更新和分化的“本领”。听起来高深莫测,实际上,用造血干细胞移植治疗白血病,已经有几十年的历史幸运28。2002年底裴端卿从美国回到清华大学并建立实验室的时候,“干细胞”已是一个学术热词,各国围绕干细胞应用的研究如火如荼,科学家们希望从中找到治疗疾病的钥匙。

  纷纷扰扰中,裴端卿却把目光锁定在最不讨巧的基础研究上。用他的话说,全球对干细胞应用的期望值太高,但很多基础性的科学问题还没有搞清楚。“比如大家都知道造血干细胞能治白血病,但造血干细胞是如何形成的这样一个基本问题,全球都不太清楚。”

  选择的背后,是七八岁时就种在心中的大国梦想和个人使命。那时当小学校长的父亲,就时常牵着他的手,一口气讲很多科学家的故事,告诉他当一名科学家很光荣。长大后出了国,裴端卿认识越发成熟:“中国占了世界1/5的人口,在人类探索未知领域的伟大进程中,我们不该也不能永远跟在别人后面亦步亦趋!”

  干细胞基础研究,最不讨巧的又是干细胞的多能性机理。多能干细胞可以说是“人体细胞之母”,具有分化成体内造血、肝脏、神经等等所有功能干细胞,进而形成身体所有组织和器官的能力。中国在干细胞的研究方面起步较晚,与世界距离颇大,而从多能干细胞切入研究,一起步就可以站在世界前沿。

  研究干细胞多能性机理,周期长见效慢,既不像“克隆一个新器官”那样有轰动效应,也不如“研发一种新疗法”那样更容易获得经费支持,甚至连跟别人讲清楚“什么是多能干细胞,研究它有什么用”都不是件容易的事,需要“板凳要坐十年冷”的毅力。回国初期,周围不少人投来怀疑的眼光,难以靠这套枯燥沉闷的说辞吸引人才加入。最困难的时候,裴端卿和团队一度连学生都招不到。

  那是一段白手起家、筚路蓝缕的日子。想尽办法鼓舞士气、咬牙坚持再坚持,成了裴端卿的日常功课。小时候父亲讲给他的励志故事,被他一遍一遍讲述给自己的团队同事、学生,支撑整支队伍度过了最艰难的岁月。

  如今裴端卿能骄傲地宣称:“我们整个团队选择的科学问题很清楚,就是了解细胞从一个细胞状态演变成另外一个细胞状态幸运28的机理,或者说,是细胞相互之间转化的基础规律。对这个问题的思考和讨论,就像空气一样环绕着整个团队。”

  曾在英国帝国理工大学从事科研工作的西班牙籍科学家米格尔放弃了之前擅长的肾癌研究,与裴端卿一起投身干细胞领域。大家愿意追随裴端卿,因为他可以给学生们6年时间去做一个科研项目,也因为他会主动帮助每一个学生找到适合自己的研究方向。

  基础研究要想取得世界级的学术成就,不能闭门造车,要有国际视野和战略眼光

  2003年非典后,中科院、广东省、广州市三家共同组建中科院广州生物医药与健康研究院,裴端卿受命先后担任副院长、院长。团队最大的愿望是探寻多能干细胞分化裂变的内在机理,并把发现的规律用于造福人类。

  在裴端卿看来,搞清楚多能干细胞的作用机理至关重要。“都知道造血干细胞好使,为什么好使?造血这块好使,用在肝上还好不好使?只有搞懂基本原理,应用型研究才能举一反三。”

  2006年,日本学者山中伸弥用4个多能性因子,成功地把一个体细胞重新编程为一个多能细胞。尽管他在6年后才获得诺贝尔奖,但裴端卿当时已敏锐地察觉到这项成果的重大意义:正常状态下,多能干细胞只存在于胚胎时期,一旦完成使命(即组织和器官发育完成)便不复存在了。而山中伸弥的发现,则证明已经发育成并失去多能性的体细胞,能通过诱导发生反向逆变,重新恢复它的多能性。这样划时代意义的发现,不是在英国美国,而是在非干细胞研究强国的日本。

  “基础研究要想取得世界级的学术成就,决不能闭门造车,要有国际视野和战略眼光。”受此启发,裴端卿决定将这种新的实验体系作为团队的研究方向,探寻细胞“返老还童”的奥秘。“理论上讲,如果能将人工制造出的多能性的干细胞移植回人体自身受损的部位,有望再生出全新的器官、组织,帕金森症、糖尿病、地中海贫血、老年痴呆、脊髓型肌萎缩症的治疗或许都能在此找到全新的答案。”裴端卿说。

  然而一开始,在体细胞中诱导多能干细胞,效率往往只有十万分之一,这成了再生医学的关键瓶颈之一。裴端卿团队偏不信这个邪,经过反复的实验研究,通过在培养基中加入最常见的维生素C,他们将体细胞诱变成多能干细胞的效率一举提升到1/10。2009年,这一成果被选为封面文章刊登在《细胞·干细胞》上。这个研究不仅为体细胞重编程研究开启了新方向,还对维生素C的生理功能及其营养价值研究具有一定的启发作用。

  为什么是这4个因子?往深处研究,团队日益迸发出更大的探求奥秘的好奇心。细心的裴端卿意外观察到,体细胞并非直接转变为多能干细胞,而是有一个中间状态——上皮细胞,并发现转录的关键因子KLF4。“他们让体细胞‘忘记’自身特性,相当于你原来有一个身份证,我现在没收了,并给你一个新的身份证,就是上皮细胞。”裴端卿深入浅出地向记者解释。

  循着这个路径追问下去,越来越有意思:“既然如此,为何不直接用上皮细胞来重编程为多能干细胞呢?”2011年,裴端卿团队从人的尿液里,找到了非常好的上皮细胞,初步猜测是从肾小管脱落的。利用这个上皮细胞,团队成功诱导出多能干细胞,并进一步将其培育为健康的神经干细胞,成功治疗了小鼠的神经疾病。裴端卿等也成为全球率先利用诱导多能干细胞获得成型组织的科学家。

  美国斯坦福大学干细胞生物学家马吕斯·魏理格博士表示,裴端卿等人的研究结果是人们试图从分子水平上理解细胞重编程机理的一个里程碑式的发现,对于细胞和再生医学研究具有广泛和深远的意义。

  做科研没有什么捷径,兴趣、想法、合作、坚持与付出缺一不可

  在干细胞研究领域,裴端卿算是半路出家。2002年,回到祖国的裴端卿已经37岁,他放弃了自己擅长的金属蛋白酶与肿瘤转移研究。为什么转向?“兴趣”是他最常挂在嘴边的一个词。

  因为兴趣,他选择了生命科学作为自己的终身职业;因为兴趣,他花费8年时间“打磨”一篇论文;因为兴趣,他把看似废物的尿液变成了传说中的“不老泉”……

  这支团队靠什么取得了世界瞩目的研究成果?裴端卿坦言,是耐得住寂寞的坚守,是对基础科学领域不放弃、不抛弃的坚持。“早在美国学习期间,作为一名新手,实验常常是失败、失败、再失败,但突然有一天成功的时候,我就会非常开心。”

  在办公室,裴端卿从书架上取出一份资料,上面有一颗类似牙齿的多角度图片。这是2011年裴端卿给自己的科研团队制定的一个充满挑战的计划——利用尿液里获得的多能干细胞,再造一颗人类的牙齿。

  团队列出了上百种可能的再造方案,从中又筛选出了10种方向进行探索,每一个方向都进行了数百次尝试,每一次尝试都以失败告终。“最初的多次尝试,拿到的都是巨大的畸胎瘤,这让整个团队苦恼了好长一段时间。”副研究员蔡景蕾苦笑着说。

  面对失败,裴端卿并不沮丧:“它不仅告诉我们过去的一些想法是错的,还揭示了以前我们不了解的奥秘。”

  在不断的失败中寻找新思路,经过数千次的实验,成牙终于形成。它具有人的染色体基因、符合人类牙齿的正常结构。再生牙的成功使多能干细胞的重塑产生无限想象空间:这些干细胞与滋养细胞共同培养,可以进一步变成血液细胞、骨细胞、皮肤细胞、肝细胞,以及神经细胞等多种组织细胞。“做科研没有什么捷径,兴趣、想法、合作、坚持与付出缺一不可。”裴端卿说。

  “中国梦的实现,需要科技工作者不畏艰难,奋力攀登科学高峰。”临走前,裴端卿说:“这是一个伟大的时代,我不想错过难得的机遇。”

(原载于《人民日报》 2016-05-16 18版)