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合肥研究院研发出新型II型不可逆BMX激酶抑制剂

合肥研究院研发出新型II型不可逆BMX激酶抑制剂

  近日,中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘静课题组和刘青松课题组合作研发出新型高活性、高选择性幸运28的II型不可逆BMX激酶小分子抑制剂CHMFL-BMX-078。该研究成果在线发表于美国化学会《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry,DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01413)。

  BMX激酶是第二大非受体酪氨酸激酶TEC家族中的一员,生物学研究表明BMX激酶参与多种重要的生理和病理过程,如癌症的发生,细胞迁移、粘附、增殖、分化等。目前已知的靶向BMX激酶的小分子抑制剂较少且多数为多靶点化合物,由于BMX激酶所介导信号通路的具体机制仍不是很明确,因此亟需高活性、高选择性的BMX激酶抑制剂用于相关作用机制的研究和药物功效的概念性验证。

  该研究团队基于BMX激酶的结构,采用高通量筛选、计算机辅助药物设计、药物化学以及分子生物学等多种研究方法,整合了II型激酶抑制剂和不可逆激酶抑制剂的两种设计理念,研发出一种高选择性、高活性的II型不可逆BMX激酶抑制剂CHMFL-BMX-078。

  该化合物与BMX激酶的非活化构型相结合,同时与BMX激酶的Cys496残基的侧链形成不可逆的共价键结合。CHMFL-BMX-078不仅在激酶组(468种)检测中表现出很高的选择性,更重要的是在与BMX激酶结构相近的BTK、JAK3、EGFR和MAP2K7激酶中取得了选择性。该抑制剂对于BMX激酶的抑制活性(IC50)为11nM,同时对BaF3-TEL-BMX细胞增殖的抑制活性(GI50)为16nM,并有效抑制了BMX激酶的酪氨酸磷酸化水平。

  该抑制剂的发现为深入探究BMX激酶所介导的信号通路在生理、病理环境中的作用机制提供了新的药理学研究工具。目前针对CHMFL-BMX-078的进一步药物学评价正在进行中。该研究成果已经申请了专利保护。

  该项研究获得了中组部青年千人计划、万人计划青年拔尖人才、中科院百人计划和国家自然科学基金等的支持。副幸运28研究员梁小飞(第一作者)为中科院青年创新促进会成员。

幸运28

 

新型II型不可逆BMX激酶抑制剂CHMFL-BMX-078