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上海生科院等揭示TIN2复合物参与端粒保护的分子机制

上海生科院等揭示TIN2复合物参与端粒保护的分子机制

  近日,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所陈勇研究组、美国耶鲁大学Sandy Chang、上海交通大学雷鸣研究组合作,最新研究成果以Structural and functional analyses of the mammalian TIN2-TPP1-TRF2 telomeric complex为题,发表在Cell Research上,研究揭示了TIN2蛋白质在端粒复合物的组装和端粒保护中发挥重要功能的结构基础。

  端粒是存在于真核细胞线状染色体末端的一段DNA-蛋白质复合体,构成特殊的“帽子”结构,对维持染色体结构稳定以及基因组的功能稳定有不可或缺的作用。哺乳动物端粒结合蛋白TRF1、TRF2、RAP1、POT1、TPP1和TIN2组成一个叫作Shelterin的复合物。其中TRF1、TRF2同时结合在端粒DNA双链区,TPP1-POT1复合物结合在DNA单链区,而TIN2是连接单双链之间的桥梁,能同时结合TRF1、TRF2和TPP1。因此TIN2在端粒复合物中占据核心地位。然而,TIN2是如何同时结合TRF1、TRF2和TPP1,以及如何参与端粒保护的分子机制并不清楚。

  研究中,科研人员解析了2.2 幸运28?的TIN2-TRF2-TPP1三元复合物晶体结构,揭示TIN2同时结合TRF2和TPP1的协同作用机制。有趣的是,TIN2与TRF1/TRF2中TRFH结构域高度相似,幸运28 暗示TRFH结构域是一种古老的介导端粒蛋白质和其他蛋白质相互作用的保守结构域。进一步体内的功能实验证明,TIN2能形成TIN2-TRF1-TRF2及TIN2-TPP1-POT1两种亚复合物,其中TIN2-TPP1-POT1亚复合物主要抑制ATR途径的DNA损伤信号和A-NHEJ(Alternative Non-Homologous End Joining)途径调控的损伤修复,而TIN2-TRF1-TRF2亚复合物对抑制ATM和ATR途径依赖的DNA损伤信号和修复都很重要。这一研究有助于帮助人们理解完整shelterin复合物的组装和它们在染色体末端保护中的重要功能。

  研究工作得到了中科院、基金委、科技部以及上海科委等的支持。

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